レクメドの開発パイプライン

プロジェクト紹介

コール酸

コール酸(CA)

先天性胆汁酸代謝異常症（Inborn Errors of Bile Acid Metabolism: IEBAM）

先天性胆汁酸代謝異常症（単独酵素欠損によるもの）は、肝臓内でのコレステロールから胆汁酸までの生合成経路（neutral pathwayとacidic pathway）に関与する酵素のうちいずれか一つが遺伝性欠損を起こすことにより発症する疾患です。
患者数は極めて少なく、原因不明の胆汁うっ滞症のおよそ1～2.5 %（注1）、又は5 ％程度（注2）存在すると言われています。国内ではこれまでに8名の患者さんが確認されています。臨床症状は、黄疸、灰白色便、濃黄色尿を主訴とし、閉そく性黄疸を伴う肝機能障害で、進行すると肝腫、脾腫を認めます。重篤な胆汁うっ滞性肝疾患（通常は乳児期に発症）や、小児後期または成人期に発症する進行性の神経系疾患、脂溶性ビタミン欠乏症等を引き起こすことがあります。進行性で、未治療の場合、肝硬変や肝不全により死亡に至ることがあります。

疾患の発症機序
この疾患の患者さんでは、コレステロールから胆汁酸に代謝されるまでの生合成ステップに障害があるため、最終代謝産物である胆汁酸の生成まで反応が進まず、毒性の強い中間代謝産物が蓄積されることにより肝障害を起こします。

また、胆汁酸が生成されないとコール酸（胆汁酸の主成分）が足りなくなるので、コール酸によって負のフィードバック調節を受けている7a-hydroxycholesterolの合成抑制が効かなくなります。これによりコレステロールから胆汁酸への代謝が止まらなくなり、異常な中間代謝産物がさらに合成され続けるという悪循環を起こしてしまいます。

この悪循環が続くことにより、肝障害や脂肪吸収不全による様々な代謝異常が進行し重症化していきます。

コール酸の作用機序

コール酸の経口投与は、体外からコール酸を補充することにより肝臓においてcholesterol 7α-hydroxylaseのダウンレギュレーションに働きかけ、異常な胆汁酸の産生を抑制するとの報告があります（Setchell and O‘Connell 2007）。胆汁の流れを賦活化し、異常な胆汁酸やビリルビンを含む毒性物質の肝クリアランスを促進することにより、生化学的及び組織学的異常を回復させ、肝機能を改善する。また、脂溶性ビタミンと脂肪の吸収を促進することにより、成長阻害を改善することが期待されます。

コール酸(CA)補充療法

コール酸は、欧米では既に医薬品として販売されており、IEBAMに対して有効性及び安全性が確立された治療法として標準的治療法とされています。（注3）
日本では、医療上の必要性の高い未承認薬として開発企業の募集が行われ、レクメドはフランスのLaboratoires CTRS社との共同開発にて、国内P3試験を実施し、現在新薬製造販売承認申請中です。本剤は希少疾病用医薬品にも指定されております。（治験の詳細は大学病院医療情報ネットワークセンター(umin.ac.jp)をご参照ください。）

注 1 : Setchellet et al., Liver Disease in Children. Mosby, St Louis: pp81-104, 1994
注 2 : 木村 他, 日児誌, 104: 686-7, 2000
注 3 : Gonzales et al., Orphanet Journal of Rare Disease, 13: 190, 2018

ポリ硫酸ペントサンナトリウム（pentosan polysulfate）

ポリ硫酸ペントサンナトリウム(NaPPS)は植物（ヨーロッパブナ）由来の半合成物質で、関節組織への複合的作⽤により変形性膝関節症の症状を緩和します。また、HTLV-1感染T細胞の脊髄内浸潤を抑制して、HTLV-1関連脊髄症（HAM）の下肢機能障害を改善する効果を期待しています。

期待される適応症：変形性膝関節症、ムコ多糖症、HTLV-1関連脊髄症

ムコ多糖症（Mucopolysaccharidoses）

⻑崎⼤学医学部で実施された変形性膝関節症の論⽂発表（注１）を契機として、⽶国マウントサイナイ医科⼤学より、ムコ多糖症動物モデルを⽤いて、ポリ硫酸ペントサンナトリウムのムコ多糖症に対する治療の可能性が提唱されました。（注２）
弊社では、⽶国マウントサイナイ医科⼤学より独占的特許実施権のライセンスを受けて、国内のムコ多糖症研究で中⼼的な役割を担っている先⽣⽅と共に、早期の承認を目指して開発を進めています。

成人T細胞白血病ウイルス(HTLV-1)関連脊髄症 (HAM)

成⼈T細胞⽩⾎病ウイルス(HTLV-1)関連脊髄症 (HAM) は、ヒトレトロウイルスであるHTLV-1感染によって惹起される慢性進⾏性の脊髄炎であり、歩⾏障害、排尿障害等を伴います。2008年に全国的な HTLV-1キャリア及び関連疾患の実態調査が⾏われ、全国の初回献⾎者の抗体陽性者の調査から、全国のキャリア数は約108万⼈と報告され、また、別の報告では、HAMの発症頻度は年間キャリア10万⼈中3⼈、患者数は約3,600⼈と推定されています。治療は、ステロイドやインターフェロンαが⽤いられ ていますが、ステロイドは⻑期投与による副作⽤が認められ、インターフェロンαにも副作⽤の問題が あり、新規の治療法が求められています。
弊社では、JSTのA-STEPを活⽤し、⻑崎⼤学と共同で、ポリ硫酸ペントサンの新規HAM治療薬開発に向けた臨床研究を実施し、ポリ硫酸ペントサンナトリウムがHTLV-1感染T細胞の脊髄内浸潤を抑制して、脊髄内の慢性炎症を抑え、下肢機能障害を改善する可能性を確認しました。現在、これらの結果をもとに、薬剤の承認に向けた臨床試験を計画しています。

変形性膝関節症（Osteoarthritis）

変形性関節症とは、関節のクッションである軟⾻のすり減りや筋⼒の低下が要因となり、関節に局所的炎症が起きたり、関節が変形した結果、疼痛、圧痛、可動域制限、⽔腫などが⽣じる疾患で、膝関節の他、股関節や手関節（指の第一関節）に発症します。特に、中⾼年の⽅に多い病気で、東京⼤学22世紀センターの疫学調査では、50歳以上で⼥性の約75％、男性の約53％が変形性膝関節症と診断され、潜在的患者数は約3,000万⼈と言われています。進行性の疾患で、重症化した関節を元の状態に戻すことは困難ですが、早期に治療介入することにより、普通に⽇常⽣活を送れることが期待されます。また、重症化してしまった後でも、その時点から治療介入することにより、それ以上の進⾏を遅らせることが出来ます。
ポリ硫酸ペントサンナトリウムは、ドイツのbene pharmaChem GmbH & Co. KGが製造する医薬品で、欧州で最初に抗凝固剤（⾎液を固まらせないようにする薬）、間歇性跛⾏治療剤として開発され、その後⽶国で間質性膀胱炎（疼痛性膀胱症候群）の治療剤として承認・販売されました。⼀⽅、国内では、⻑崎⼤学医学部の丹⽻正美教授（当時）を中⼼とするペントサン研究会が実施した臨床研究を含む幾つかの臨床研究により、本剤がさらに慢性膝関節症に有効であることが⽰されました。（注１）
弊社では、bene pharmaChem GmbH & Co. KGと本剤の共同開発を開始し、変形性膝関節症の適応取得を目指した国内のP1試験、P2a試験を実施したのち、現在P2b試験を実施中です。 （治験の詳細は臨床研究等提出・公開システム (niph.go.jp) をご参照ください。）

注1:K. Kumagai; Clin Pharm 10: 7 (2010)
注2:E. H. Schuchman; Plos One, vol 8, issue 1, e54459 (2013)

エルトプラジン（eltoprazine）

エルトプラジンは5HT1A/1B（注1）のパーシャルアゴニスト（注2）で中枢性疾患の動物モデルで有効性が確認されており、以下の適応症に対して開発が進められております。

注1：5HT1A/1Bとは体内で重要な役割をしている神経伝達物質のひとつであるセロトニンが結合する受容体のサブタイプです。
注2：パーシャルアゴニストとは、受容体を完全に遮断するのではなく、生体反応を少しだけ残すように作用する拮抗作用を有する物質のことです。

パーキンソン病に伴うジスキネジア（不随意運動）（Dyskinesia associated with Parkinson disease）

パーキンソン病は中脳⿊質のドパミン神経細胞が変性脱落することによって起こる進⾏性の神経変性疾患であり、ドパミンの放出量が減少し、振戦（震え）、固縮、無動、姿勢反射異常（姿勢障害）などの 症状が出現し、徐々に運動障害が進⾏する疾患です。⽇本での有病率は0.1〜0.15％です。ジスキネジアとは、⾃分では⽌められない、または⽌めてもすぐに出現する制御不能な動きをまとめた呼び名で、パー キンソン病が進展し、レボドパ (L-DOPA) 療法で適切なドパミン放出が出来なくなったことで起きます。このような運動症状の変動 (motor fluctuation) はレボドパ治療開始5-10年 後の患者の半数以上に起こり、罹患年数が⻑くなるほど、ジスキネジアを起こす患者の割合は⾼くなります。

セロトニンが、パーキンソン病のL-DOPA治療に伴うジスキネジアに関与していることが既に報告されており（注3、注4）、さらに本剤においても動物試験にて、L-DOPA誘発のジスキネジアを抑制することが確認されました。マイケル J. フォックス⽒が設⽴したパーキンソン病の患者団体The Michael J. Fox Foundationの助成⾦で、ヒトにおける有効性を確認する試験（POC試験）を実施しました。

注3: Carta et al., Brain 130: 1819-1833, 2007
注4: Carta et al., Brain 132: 319-335, 2009,/p>